Telomere

Telomere sind sich wiederholende DNA-Abschnitte an den Enden der Chromosomen. Sie schützen die Chromosomen vor Abbau und vor dem Verkleben mit anderen Chromosomen. Bei jeder Zellteilung werden sie ein Stück kürzer, weil die DNA-Polymerase das äußerste Ende nicht vollständig kopieren kann. Ist ein kritisches Minimum unterschritten, stoppt die Zelle ihre Teilung oder stirbt. Das Enzym Telomerase kann Telomere wieder verlängern, ist im Körper aber fast nur in Keimzellen und Stammzellen aktiv.

Kernpunkte

Telomere bestehen aus der Sequenz TTAGGG, die beim Menschen bis zu 2.000-mal wiederholt wird.
Mit jeder Zellteilung verliert ein Chromosom etwa 50 bis 200 Basenpaare an Telomer-DNA.
Telomerase verlängert Telomere, ist in normalen Körperzellen aber meist inaktiv.
Kurze Telomere begrenzen die Teilungsrate und gelten als Marker für zelluläres Alter.

# Aufbau und Funktion

Ein Telomer ist ein Abschnitt aus sich wiederholenden sechs-Basen-Einheiten (TTAGGG beim Menschen) am Ende jedes Chromosoms. Am äußersten Ende sitzt eine einzelsträngige Überhangschleife, die das Chromosomende vor Reparaturmechanismen verbirgt, die sonst ein freies DNA-Ende als Schaden interpretieren würden. Ohne Telomere würden Chromosomenenden abgebaut oder mit anderen Chromosomen verschmelzen, was zu Zelltod oder Chromosomeninstabilität führt.

# Das End-Replikations-Problem

Wenn eine Zelle sich teilt, muss ihr gesamtes Genom kopiert werden. Die DNA-Polymerase, die das erledigt, braucht stets einen Starter (Primer) und kann nur in eine Richtung synthetisieren. Am äußersten Ende des Chromosoms fehlt nach dem Entfernen des letzten Primers Platz für einen neuen, weshalb bei jeder Teilung ein Stück Telomer-DNA verloren geht. Das nennt man das End-Replikations-Problem. In einer Kultur teilt sich eine normale Zelle etwa 40 bis 60 Mal, bevor die Telomere so kurz sind, dass die Teilung stoppt (Hayflick-Limit).

# Telomerase

Telomerase ist ein Enzym mit eingebauter RNA-Schablone, die komplementär zur Telomer-Sequenz ist. Es setzt sich ans Chromosomende, liest die Schablone ab und fügt neue TTAGGG-Wiederholungen an. In Keimzellen und Stammzellen ist Telomerase aktiv, weshalb diese Zellen ihre Telomere halten können. In den meisten ausdifferenzierten Körperzellen ist das Gen für die Telomerase-Untereinheit (TERT) stummgeschaltet. Etwa 90 Prozent der Krebszellen reaktivieren Telomerase, um unbegrenzt teilbar zu bleiben.

# Telomere und Genomanalyse

Telomere sind hochrepetitiv und damit ein Paradebeispiel für Regionen, die sich kurzer Leselänge schwer erschließen. Short-Read-Sequenzierung (Illumina, 150 Basen) kann sie nicht auflösen, weil jeder Read innerhalb der Wiederholung liegt und kein eindeutiger Anker existiert. Long-Read-Technologien (PacBio, Nanopore) können Telomere und Subtelomer-Regionen erfassen, sind aber nicht Teil der Standard-WGS-Pipeline. Werkzeuge wie ExpansionHunter, das Repeat-Regionen in der Genomanalyse abschätzt, fokussieren auf krankheitsrelevante Repeat-Expansionen innerhalb von Genen, nicht auf Telomere.

Was Genome misst. Genome misst keine Telomerlängen direkt. Telomere sind jedoch relevant für das Verständnis von Zellalterung, Krebs und den Grenzen der Genomanalyse an repetitiven Regionen.

Quellen

1Blackburn et al., 2006 Telomeres and telomerase: the path from maize, Tetrahymena and yeast to human cancer and aging. Nature Medicine 12:1133-1138. doi.org/10.1038/nm1006-1133
2Hayflick & Moorhead, 1961 The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research 25:585-621. doi.org/10.1016/0014-4827(61)90192-6
3Greider & Blackburn, 1985 Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 43:405-413. doi.org/10.1016/0092-8674(85)90170-9