KIR-Gene

Der KIR-Locus auf Chromosom 19 umfasst bis zu 14 Gene, die nicht bei jedem Menschen alle vorhanden sind. Man unterscheidet zwei Haplotyp-Gruppen: A-Haplotypen tragen einen weitgehend festen, ueberwiegend inhibitorischen Gensatz, B-Haplotypen enthalten zusaetzlich mehr aktivierende KIR und variieren staerker in Gehalt und Anordnung. Diese Vielfalt entsteht durch Genduplikation und -deletion sowie durch hohe Allel-Polymorphie und macht KIR aehnlich anspruchsvoll wie HLA. Jeder Mensch erbt je einen KIR-Haplotyp von beiden Eltern, sodass das individuelle Repertoire stark schwankt.

Genome nutzt T1K (Song et al., 2023), das KIR- und HLA-Allele direkt aus kurzen Reads bestimmt, indem es die Reads gegen die IPD-KIR- und die IPD-IMGT/HLA-Referenzdatenbank abgleicht. T1K sammelt zunaechst Kandidaten-Reads ueber kurze Sequenz-Treffer (Seeds) und ordnet sie den Allelen mit den meisten passenden Nukleotiden zu. Anschliessend schaetzt ein gewichteter Expectation-Maximization-Algorithmus die Allel-Haeufigkeiten aller Gene gleichzeitig, sodass Reads, die zu mehreren sehr aehnlichen KIR-Genen passen, gemeinsam und nicht isoliert behandelt werden. Pro Locus waehlt T1K das Allel-Paar, das die meisten Reads erklaert, filtert schwache Kandidaten unterhalb eines Anteils des dominanten Allels heraus und vergibt einen Qualitaetswert je Call. Genome stellt diese Calls als unabhaengige technische Evidenz dar, getrennt von jeder klinischen Deutung.

KIR-Genotypisierung laesst sich nicht mit den ueblichen Varianten-Pipelines loesen, die ein einzelnes Referenzgenom voraussetzen. Erstens sind KIR-Gene untereinander sehr aehnlich, sodass kurze Reads oft auf mehrere Gene gleich gut passen, etwa bei den eng verwandten KIR2DL5A und KIR2DL5B. Zweitens koennen einzelne KIR-Gene auf einem Chromosom ganz fehlen, sodass das Werkzeug Anwesenheit oder Abwesenheit aus der Read-Abdeckung ableiten muss statt nur Allele zu unterscheiden. Drittens ist die Allel-Vielfalt hoch und waechst mit jeder IPD-KIR-Aktualisierung. T1K begegnet dem, indem es alle Gene gemeinsam modelliert: niedrige geschaetzte Haeufigkeit deutet auf ein fehlendes Gen, die simultane Schaetzung trennt homologe Gene, die einzeln nicht aufloesbar waeren.