Polygenic Scores

Aus einer genomweiten Assoziationsstudie stammen Effektgroessen pro Variante, also ein Gewicht, das beschreibt, wie stark ein Risikoallel den Wert verschiebt. Der Score multipliziert fuer jede Variante die Anzahl der getragenen Effektallele mit ihrem Gewicht und summiert alle Beitraege auf. Der PGS Catalog stellt diese Gewichtslisten in einem standardisierten, zitierbaren Format bereit, sodass eine Berechnung reproduzierbar und nachvollziehbar bleibt. Jedes Modell traegt eine stabile Kennung wie PGS000004, die Herkunftsstudie, Effekt-Typ und Genombuild festhaelt.

Genome verwendet keinen externen Score-Rechner, sondern wendet die Gewichtsdatei aus dem PGS Catalog mit einem eigenen Abgleich direkt an. Es liest die Score-Datei zeilenweise ein, erkennt die Spalten fuer rsID, Effektallel und Effektgewicht samt der harmonisierten hm_-Spalten und schlaegt jede Variante in den Genotypen der Probe nach. Pro Variante zaehlt es die Dosis des Effektallels, also 0, 1 oder 2 Kopien, multipliziert sie mit dem Gewicht und addiert den Beitrag zur laufenden Summe; rezessiv markierte Marker zaehlen nur bei zwei Kopien. Bevor summiert wird, prueft Genome an der ersten gemeinsamen rsID, dass Score- und SNP-Datei zum selben Referenzgenom passen, und bricht bei abweichender Position oder abweichendem Chromosom ab. Optionale HLA-Allele aus dem Modell werden gegen eine HLA*LA bestguess.txt aufgeloest, statt sie ueber SNP-Dosen zu schaetzen.

Ein gewichteter Summenscore ist nur so vollstaendig wie die Marker, die im Genom tatsaechlich gefunden werden. Genome meldet daher offen, wie viele der im Modell gelisteten Marker abgedeckt sind und bei wie vielen das Effektallel wirklich vorkommt, und schreibt die PGS-Kennung samt Zitat in das Ergebnis. Fehlende Marker setzen ihren Beitrag still auf null, was den absoluten Score nach unten verschieben kann; deshalb ist die Abdeckungsangabe Teil des Befunds und nicht nur eine Fussnote. Bei Short-Read-WGS ist diese Transparenz wichtig, weil Modelle aus Microarray-Studien stammen koennen und einzelne Positionen je nach Aufruf-Pipeline und Abdeckung fehlen.

Ein hoher Score bedeutet erhoehtes durchschnittliches Risiko in der Referenzpopulation, nicht Gewissheit fuer die einzelne Person. Auf Populationen, die in den Ursprungsstudien unterrepraesentiert waren, sind Scores oft schlechter kalibriert, weil sich Allelfrequenzen und Kopplungsmuster zwischen Abstammungsgruppen unterscheiden; derselbe Score kann dann in eine falsche Verteilungslage fallen. Genome liefert nur die rohe gewichtete Summe samt Abdeckung und verschiebt sie nicht auf eine Perzentil- oder Risikoskala, weil dafuer eine passende Referenzverteilung noetig waere. PGS bleibt damit eine Forschungsgroesse und kein klinischer Test.